Abstract:
Ziel der vorliegenden Untersuchungen war die strukturelle und funktionelle Analyse der Promotorregion des Gens FNTB. Dieses kodiert für die β-Untereinheit der Farnesyltransferase, ein Enzym, das für die posttranslationale Modifikation zahlreicher Moleküle verantwortlich ist und zurzeit im Fokus von klinischen Studien zur Evaluation von Farnesyltransferaseinhibitoren (FTI), einem neuen Ansatz in der Tumortherapie, steht. Wir konnten drei Polymorphismen validieren: Dies waren die Basenaustausche (single nucleotide polymorphisms (SNPs)) FNTB -609 G>C, FNTB -179 T>A und FNTB -173 6G>5G. Bei der funktionellen Analyse der SNPs FNTB -609 und FNTB -173 zeigten sich deutliche Unterschiede bei der Bindung von Transkriptionsfaktoren sowie der mRNA Expression abhängig vom Genotyp. Hierbei zeigten die Allele FNTB -609 G sowie FNTB -173 5G eine stärkere Transkriptionsfaktor-Bindung sowie eine erhöhte mRNA-Expression. Bei der Überlebensanalyse unterschiedlicher Tumorkollektive fanden sich für diese Allele höhere Überlebensraten im Vergleich zu den komplementären Allelen: Der SNP FNTB -609 zeigte Unterschiede im Überleben bei Patienten mit multiplem Myelom (5-Jahres-Überlebensrate (5-JÜR) 59,1 % für den GG-Gentotyp vs. 32,9 % für den CC-Genotyp, p = 0,038) sowie bei Patienten mit Nierenzell-Karzinom (10-JÜR 77,3 % für den GG-Gentyp vs. 0 % für den CC-Genotyp, p = 0,003). Der SNP FNTB -173 zeigte Unterschiede im Überleben bei Patientinnen mit Mamma-Karzinom (5-JÜR 100 % für den 5G/5G-Genotyp vs. 73,1 % für den 6G/6G-Genotyp, p = 0,044) sowie bei Patienten mit Melanom (10-JÜR 57,7 % für den 5G/5G-Genotyp vs. 0 % für den 6G/6G-Genotyp, p = 0,001). In diesem Kollektiv fiel außerdem ein Unterschied der Genotyp-Verteilung im Vergleich zu gesunden Kaukasiern zu Gunsten des 5G-Allels auf. Die Odds Ratios betrugen 2,9 [1,34 – 6,64] (5G vs. 6G), 1,9 [1,33 – 2,83] (5G/6G vs. 6G) sowie 2,1 [1,43 – 2,97] (5G + 5G/6G vs. 6G). Die vorliegenden Ergebnisse lassen den Schluss zu, dass die Farnesylierung von Proteinen tumorsupressiven Charakter hat. Trotzdem zeigen einige klinische Studien positive Erfolge in der Tumortherapie mit FTIs. Mittlerweile ist bekannt, dass viele Moleküle in Anwesenheit von FTIs durch alternative Enzyme prenyliert werden, so dass mit den bisher bekannten Zielstrukturen der Farnesyltransferase noch keine zufrieden stellende Erklärung für die (teilweise divergenten) Studienergebnisse gefunden werden kann. Zum heutigen Stand der Forschung ist das Schlüsselprotein in der Tumortherapie mit Farnesyltransferaseinhibitoren weiterhin unbekannt, möglicherweise sind sogar je nach Tumorart unterschiedliche Moleküle für das Ansprechen auf FTIs verantwortlich. Unsere Ergebnisse können einen Beitrag zum Verständnis der Funktion der Farnesyltransferase liefern und sollten in zukünftigen Studien Berücksichtigung finden, wenn es um die klinische Evaluation von Tumortherapeutika sowie die Prognose von Tumorerkrankungen geht.