Abstract:
Die Expression von Typ I Interferon (IFN) ist in der Regel die erste Antwort des Wirtes auf eine Virusinfektion. Typ I IFN hat eine direkte antivirale Aktivität, welche durch antivirale Enzyme wie Proteinkinase R und Oligoadenylatsynthetase vermittelt wird. Zusätzlich kann Typ I IFN Einfluss auf Zellen des Immunsystem wie z.B. dendritische Zellen, NK-Zellen, T- und B-Zellen, nehmen und deren Funktion modulieren. Viele Viren haben darum verschiedenste Wege gefunden die initiale Produktion von IFN-α/β zu unterdrücken. In retroviralen Infektionen ist die Expression von IFN-α/β sehr schwach, auch wenn der Mechanismus der Suppression der IFNα-Antwort bisher unbekannt ist. Daher ist eine Möglichkeit der Immuntherapie von Virusinfektionen die Verstärkung der Immunantwort durch die Erhöhung der IFN-α/β-Antwort. Dies kann zum Einen über eine exogene Applikation von rekombinantem Interferon-α geschehen, oder zum Anderen durch die Injektion von Liganden für Toll-ähnliche Rezeptoren (TLR), wie z.B. Poly I:C, das eine starke Expression von Interferon-α induziert. Poly I:C, ein artifizieller Ligand für die zytoplasmatische Helikase MDA5 und den in den Endosomen lokalisierten TLR3, wurde bereits für die Behandlung diverser Virusinfektionen verwendet. Allerdings wurde Poly I:C nicht in retroviralen Infektionen untersucht und vor allem wurde der genaue immunologische Mechanismus, welcher einer erfolgreichen Therapie mit Poly I:C zugrunde liegt, nicht aufgeklärt. In der vorliegenden Arbeit sollte mit Hilfe des Friend Retrovirus-Mausmodell (FV) die Wirkung von Poly I:C in einer antiretroviralen Immuntherapie untersucht werden. Die Behandlung mit Poly I:C in FV-infizierten Mäusen führte zu einer signifikanten Reduktion der Viruslast und verhinderte die Entstehung einer letalen Erythroleukämie. Dieser Effekt von Poly I:C war abhängig von Typ I IFN, denn eine Poly I:C-Therapie in Mäusen, die keinen Interferon-α/β-Rezeptor besitzen, resultierte in keiner Reduktion der Viruslast. Durch die Behandlung mit Poly I:C wurden antivirale Enzyme exprimiert, welche direkt die FV-Replikation inhibierten. Des Weiteren wurde eine Aktivierung und eine verbesserte Effektorfunktion von T-Zellen nach der Therapie mit Poly I:C beobachtet. Die Behandlung induzierte dabei keine Expansion von virus-spezifischen CD4+ und CD8+ T-Zellen, sondern verbesserte die Effektorfunktion (z.B. Produktion von zytotoxischen Molekülen und Zytokinen) dieser Zellen. Typ I IFN gehört zu einer Multigenfamilie, die aus 14 verschiedenen IFNα Subtyp-Genen und einem IFNβ-Gen besteht. All diese Subtypen binden an den gleichen Rezeptor, allerdings besitzen sie sehr unterschiedliche biologische Aktivitäten. Es konnte gezeigt werden, dass Poly I:C in vivo die Expression aller IFNα Subtypen induzierte. Im Weiteren wurden 3 Subtypen (IFNα2, 5 und 11) auf ihre antivirale Aktivität gegen FV genauer untersucht. IFNα2 und 5 besaßen in vivo keine antiviralen Effekte gegen das FV, obwohl IFNα5 besonders stark durch Poly I:C induziert wurde. Eine Therapie mit dem Subtyp IFNα11, welcher allerdings nur sehr moderat durch Poly I:C induziert wurde, reduzierte die Viruslast signifikant und aktivierte NK-, B- und T-Zellen. Die Ergebnisse zeigen einen direkten antiviralen und immunomodulatorischen Effekt durch die Poly I:C-induzierte IFNα-Antwort und die Therapie mit einem einzelnen Subtyp. Folglich ist der klinische Einsatz von Poly I:C oder einem bestimmten IFNα Subtyp vielversprechend für die Therapie von retroviralen Infektionen.