Abstract:

Klinisch manifestiert sich die extrinsisch gealterte Haut durch das Auftreten von Falten, Gewebeschlaffheit und einem ledrigen Erscheinungsbild. Kausal verknüpft mit diesen Symptomen sind histologische und ultrastrukturelle Veränderungen der extrazellulären Matrix (EZM), im Speziellen eine deutliche Abnahme des Hyaluronsäure(HA)-Gehalts in der Dermis. Welche regulatorischen Mechanismen diesen Veränderungen zugrunde liegen ist bislang weitgehend unbekannt. Ziel der vorliegenden Untersuchungen war es daher, potentielle Modulatoren der HA Matrix zu identifizieren. Ein Hauptmerkmal der Umstrukturierung der EZM durch Sonneneinstrahlung ist die Entstehung von Kollagenfragmenten (KF) durch Matrix Metalloproteinasen. Die Stimulation von dermalen Fibroblasten mit KF in vitro führte zu einer verminderten HA-Synthese und einer Abnahme der HA-Synthase 2-mRNA-Expression. Es konnte gezeigt werden, dass KF αvβ3-Integrine aktivieren und über eine Inhibition der RhoA-Kinase eine Degradation des Aktin-Zytoskeletts bedingen. Dies führt im Anschluss zu einer verminderten Translokation von pERK1/2 in den Zellkern und einer nachgeschalteten reduzierten HAS2-Transkription. KF wirken folglich als negative Modulatoren der HA-Matrix, die die extrazelluläre und perizelluläre HA-Matrix vermindern. Im Gegensatz zu KF wird Estradiol (E2) ein positiver Effekt auf die strukturellen und funktionellen Eigenschaften der Haut zugeschrieben. Zur Untersuchung des Einflusses von E2 auf die HA-Matrix wurde bei skh-1 Nacktmäusen die endogene Hormonproduktion durch Ovariektomie depletiert. Anschließend wurde den Tieren ein Placebo- oder E2-freisetzendes-Pellet implantiert. Der Einfluss der extrinsischen Alterung wurde durch UVB-Bestrahlung imitiert. Extrinsisch gealterte Tiere zeigten einen deutlichen Verlust an HA, der durch die Behandlung mit E2 aufgehoben werden konnte. Versican, ein HA assoziiertes Proteoglykan, lag in UVB-bestrahlten und E2–behandelten Tieren erhöht vor. Einhergehend mit der Erhöhung des HA-Gehalts der Dermis konnte eine Induktion der HA-Synthase 3 beobachtet werden. Es zeigte sich, dass diese Regulation auf einem indirekten Mechanismus beruhte. Hierbei führt E2 vermutlich zu einer erhöhten Sekretion von EGF in Keratinozyten, welches im Anschluss auf parakrinem Weg die Induktion der HAS3 und Versican hervorruft und somit eine positive Modulation der HA-/Versican-Matrix herbeiführt. Diese veränderte Matrix ist vermutlich an den proliferationssteigernden und inflamationshemmenden Effekten von E2 beteiligt. Zusammenfassend konnten somit zwei völlig neue Mechanismen, welche an der Regulation der HA-Matrix im Rahmen der extrinsischen Alterung beteiligt sind, charakterisiert werden. Zudem gelang es erstmalig einen direkten negativen Regulator der HA-Synthase 2 zu identifizieren.